ProQR Therapeutics 2018

1. Lingus 15 oktober 2018 20:12

   auteur info

   • Lingus

     Lid sinds: 29 jul 2001

     Laatste bezoek: 04 mrt 2025

   • Aanbevelingen

     Ontvangen: 2790

     Gegeven: 2659

   •    Aantal posts: 2.733

   Dit artikel uit april van dit jaar: fd.nl/morgen/1248322/crispr-vragen-ro... geeft een uitstekend beeld van de Crispr ontwikkelingen. Voor beleggers interessante passages:
   
   "Crispr wordt gezien als één van de belangrijkste wetenschappelijke doorbraken van de afgelopen jaren. Door Crispr aan het werk te zetten in een cel kunnen kleine stukjes van het DNA worden aangepast. Het kan bijvoorbeeld gebruikt worden om erfelijke ziektes bij mensen te genezen. De eerste medische testen zijn al in volle gang. Zo werd Crispr eind vorig jaar uitgeprobeerd op het bloed van een man met het syndroom van Hunter, een zeldzame, soms dodelijke ziekte waarbij het lichaam bepaalde suikers niet afbreekt. Ook loopt er een test op 18 kankerpatiënten waarbij hun afweercellen zo worden gemanipuleerd dat ze hun kankercellen vernietigen. De techniek kan in theorie ook worden gebruikt om het DNA van embryo’s zo aan te passen dat erfelijke ziektes, zoals de spierziekte Duchenne, niet meer kunnen worden doorgegeven op hun kinderen. Alles bij elkaar zijn er nu al zo’n 20 Crispr-tests op mensen gaande."
   
   "Als we medicijnen veilig willen gebruiken, moeten we heel zeker weten dat het gen dat we knippen niet ook nog elders in de genetische code voorkomt. Maar dat is mogelijk. We moeten dan alleen de hele genetische code van een individu in kaart brengen en controleren of dat stukje DNA ook nog ergens anders aanwezig is. Zoiets wordt steeds goedkoper. Er is al een bedrijf dat dit voor $1000 doet."
   
   "Problematischer is volgens hem dat we van veel genen nog helemaal niet weten wat ze precies doen. Crispr kan voorlopig dus alleen nog gebruikt worden om het beperkte aantal genen waarvan we de functie wel kennen aan te passen. Dat gaat overigens al wel om meer dan 6000 verschillende ziektes."
   
   "Publiek debat of niet, het bedrijfsleven investeert al miljarden in Crispr. Medicijnfabrikanten als Novartis, GlaxoSmithCline, MSD en Bayer voeren op dit moment toegepast onderzoek uit naar allerlei toepassingen van Crispr. Zo kijkt Novartis hoe Crispr medicijnen tegen kanker effectiever kan maken en werkt Bayer in een joint venture aan medicijnen die bijvoorbeeld bij bepaalde bloedziekten kunnen helpen. In deze joint venture alleen al is $335 mln gestoken."
   
   "Veel patenten zijn eigendom van het Broad Institute, een instituut opgericht door de universiteiten MIT en Harvard."
   
   Broad Institute is de partij achter Editas
   
   "Veel patenten worden momenteel gebruikt door Editas, een bedrijf opgericht door Amerikaanse Crispr-onderzoekers. ‘Gelukkig hoor ik van mijn collega’s in Boston dat zij daar ook willen dat de techniek vooral breed toepasbaar is en licentiekosten niet te hoog mogen worden."
   
   "Want tegelijkertijd schrikt Van der Oost wel hoe gemakkelijk investeerders, waaronder Bill Gates in 2015, geld in de techniek steken. ‘Editas heeft al een paar investeringsrondes van $100 mln achter de rug. Alles bij elkaar wordt het bedrijf nu al gewaardeerd op $1,5 mrd. Die investeerders stoppen hun geld er niet zomaar in, zij willen rendement boeken."
   
   "Als het aan de VSOP, de koepelorganisatie voor zeldzame ziekten, ligt, wordt CRISPR straks ook gebruikt bij erfelijke aandoeningen. Ziektes zoals de taaislijmziekte en de oog- en oorziekte syndroom van Usher hoeven dan, dankzij de techniek, niet langer aan het nageslacht te worden doorgegeven."
   
   Laat vooral die laatste regel tot je doordringen. Het belangrijkste verschil tussen de RNA technieken en Crispr technieken is dat je met de RNA technieken één mens kan genezen en met de Crisp technieken dezelfde mens en zijn/haar hele nageslacht.
   
   Neemt niet weg dat Tom3 waarschijnlijk gelijk heeft, Crispr heeft nog een lange weg te gaan. 10 jaar misschien. De RNA technieken zullen eerder beschikbaar zijn.
2. Lingus 15 oktober 2018 20:18

   auteur info

   • Lingus

     Lid sinds: 29 jul 2001

     Laatste bezoek: 04 mrt 2025

   • Aanbevelingen

     Ontvangen: 2790

     Gegeven: 2659

   •    Aantal posts: 2.733

   Nog een toetje:
   www.broadinstitute.org/partnerships/o...
   
3. Tom3 15 oktober 2018 21:43

   auteur info

   • Tom3

     Lid sinds: 25 jan 2015

     Laatste bezoek: 04 mrt 2025

   • Aanbevelingen

     Ontvangen: 2933

     Gegeven: 632

   •    Aantal posts: 11.418

   @Lingus, uit het Labiotech artikel dat ik vandaag geplaatst heb, wordt ervan uit gegaan dat modificaties (van ogen tenminste) een beperkte houdbaarheidsduur (3 jaar?) hebben. Niets is voor de eeuwigheid. Als een RNA behandeling een kwartaal lang werkt en waarschijnlijk minder kans geeft op complicaties dan is de keuze voor Crispr-Cas aanmerkelijk minder voor de hand liggend en zijn die FD journalisten niet echt goed geïnformeerd.
4. Lingus 15 oktober 2018 21:46

   auteur info

   • Lingus

     Lid sinds: 29 jul 2001

     Laatste bezoek: 04 mrt 2025

   • Aanbevelingen

     Ontvangen: 2790

     Gegeven: 2659

   •    Aantal posts: 2.733

   quote:

   Lingus schreef op 15 oktober 2018 20:12:

   Laat vooral die laatste regel tot je doordringen. Het belangrijkste verschil tussen de RNA technieken en Crispr technieken is dat je met de RNA technieken één mens kan genezen en met de Crisp technieken dezelfde mens en zijn/haar hele nageslacht.
   
   

   Hier moet nog wel een aanvulling/toelichting bij: "Meer dan 3000 genetische ziektes, denk aan kleurenblindheid of ziekte van Huntington, worden veroorzaakt door maar één verkeerd geplaatste nucleotide in het DNA. Op dit moment wordt al gewerkt aan een versie van cas9 die één bepaald nucleotide kan vervangen en daarmee de genetisch aangelegde ziekte kan genezen. In een paar decennia kunnen waarschijnlijk duizenden ziektes genezen worden. Op deze manier wordt de CRISPR-cas9-technologie gelimiteerd tot een enkel individu en wordt het niet overgedragen. Op het moment dat de techniek wordt toegepast in kiembaancellen wordt de wijziging van het DNA overgedragen op volgende generaties."
   
   Bron: nl.wikipedia.org/wiki/CRISPR
   
   Het is voor mij ook een (zeer interessante) zoektocht.
5. Lingus 15 oktober 2018 22:02

   auteur info

   • Lingus

     Lid sinds: 29 jul 2001

     Laatste bezoek: 04 mrt 2025

   • Aanbevelingen

     Ontvangen: 2790

     Gegeven: 2659

   •    Aantal posts: 2.733

   quote:

   Tom3 schreef op 15 oktober 2018 21:43:

   @Lingus, uit het Labiotech artikel dat ik vandaag geplaatst heb, wordt ervan uit gegaan dat modificaties (van ogen tenminste) een beperkte houdbaarheidsduur (3 jaar?) hebben. Niets is voor de eeuwigheid. Als een RNA behandeling een kwartaal lang werkt en waarschijnlijk minder kans geeft op complicaties dan is de keuze voor Crispr-Cas aanmerkelijk minder voor de hand liggend en zijn die FD journalisten niet echt goed geïnformeerd.
   

   Het is wel Crispr-pionier van der Oost die geïnterviewd wordt, een betere informant zal je niet snel vinden. Het blijft wel moeilijk om alle berichtgevingen te interpreteren. Genetisch gemuteerde lichaamscellen verliezen kennelijk na verloop van tijd hun expressiekracht om "goede eiwitten" te produceren. Door celsterfte? Andere oorzaken? Ik weet het (nog) niet.
6. RW1963 16 oktober 2018 18:10

   auteur info

   • RW1963

     Lid sinds: 16 apr 2015

     Laatste bezoek: 14 jul 2024

   • Aanbevelingen

     Ontvangen: 1324

     Gegeven: 9933

   •    Aantal posts: 6.301

   De koers van ProQR lijkt de laatste dagen weer stabieler te zijn. De grote dalingen al een paar dagen niet meer gezien. Hoe denken jullie erover?
7. Tom3 17 oktober 2018 14:56

   auteur info

   • Tom3

     Lid sinds: 25 jan 2015

     Laatste bezoek: 04 mrt 2025

   • Aanbevelingen

     Ontvangen: 2933

     Gegeven: 632

   •    Aantal posts: 11.418

   Ja het aandeel stijgt weer ondanks relatief bescheiden omzetten. Denk dat de grote fondsen inmiddels hun posities ingenomen hebben. Die hebben de dip gebruikt om bij te kopen. Als de Nasdaq niet blijvend naar beneden corrigeert zouden we iets kunnen stijgen, vooruitlopend op de de uitkomst van de DEB trial.
8. Tom3 17 oktober 2018 15:58

   auteur info

   • Tom3

     Lid sinds: 25 jan 2015

     Laatste bezoek: 04 mrt 2025

   • Aanbevelingen

     Ontvangen: 2933

     Gegeven: 632

   •    Aantal posts: 11.418

   Bijgaand "flut"- artikel is enkel goed voor de naamsbekendheid op de beurs in mijn ogen:
   
   finance.yahoo.com/news/shareholders-c...
9. Lingus 17 oktober 2018 20:11

   auteur info

   • Lingus

     Lid sinds: 29 jul 2001

     Laatste bezoek: 04 mrt 2025

   • Aanbevelingen

     Ontvangen: 2790

     Gegeven: 2659

   •    Aantal posts: 2.733

   quote:

   Tom3 schreef op 17 oktober 2018 15:58:

   Bijgaand "flut"- artikel is enkel goed voor de naamsbekendheid op de beurs in mijn ogen:
   
   finance.yahoo.com/news/shareholders-c...
   

   Het gaat met geen woord in op de pipeline, daar zit toch de echte waarde. Naamsbekendheid in de USA zal wel problematisch blijven. Niet-Amerikaanse bedrijven blijven daar altijd ver onder de radar.
10. Lingus 17 oktober 2018 20:34

    auteur info

    • Lingus

      Lid sinds: 29 jul 2001

      Laatste bezoek: 04 mrt 2025

    • Aanbevelingen

      Ontvangen: 2790

      Gegeven: 2659

    •    Aantal posts: 2.733

    De zaak voor Editas Medicine, Inc.
    Terwijl een handvol mobiele therapieën in ontwikkeling zou kunnen concurreren met de leidende kandidaat van CRISPR, heeft Editas Medicine zijn meest geavanceerde kandidaat, EDIT-101, gericht op een aandoening die niet zoveel aandacht krijgt, Leber congenitale amaurosis type 10 (LCA10). Deze overgeërfde vorm van blindheid komt vaker voor dan alle andere en er zijn op dit moment geen beschikbare behandelingen.
    
    ProQR (NASDAQ: PRQR) ontwikkelt QR-110 om patiënten met een mutatie op hetzelfde gen als EDIT-101 te behandelen, maar op een veel andere manier. QR-110 vereist herhaalde injecties in de ogen om een gemuteerd gen functionele kopieën van het CEP290-eiwit te laten produceren, terwijl EDIT-101 is ontworpen om het gen te repareren en een permanente oplossing met een enkele behandeling te bieden.
    
    In oktober verwacht Editas een aanvraag in te dienen waarmee klinische proeven met EDIT-101 in de VS kunnen worden gestart, en de goedkeuring ervan zou leiden tot een mijlpaalbetaling van $ 25 miljoen van Allergan (NYSE: AGN) . De toonaangevende producent van oogzorgproducten heeft onlangs gebruik gemaakt van haar optie om EDIT-101 wereldwijd te ontwikkelen en op de markt te brengen. In de VS zullen de partners de kosten en eventuele winst gelijk verdelen.
    
    Eerder dit jaar breidde Editas zijn samenwerking met Celgene (NASDAQ: CELG) uit en nu zal het paar de immuuncellen genetisch aanpassen om kanker te herkennen en aan te vallen via vier verschillende programma's in plaats van slechts drie.
    
    Allergan en Celgene zullen een deel van het zware werk doen zodra er klinische proeven aan de gang zijn, maar Editas brandt nu door geld. Na het verliezen van $ 71 miljoen in de eerste helft van het jaar, eindigde Editas juni met $ 344 miljoen in contanten. Dat is minder dan CRISPR, maar het zou nog steeds voldoende moeten zijn om menselijke proof-of-concept data voor EDIT-101 te produceren voordat het tijd is om investeerders weer aan te spreken.
    
    Bron: www.fool.com/investing/2018/10/09/bet... (automatisch vertaald)
    
    Naast aandelen ProQR heb ik ook Editas in porto. Van beide aankopen geen spijt.
    
12. Tom3 19 oktober 2018 10:39

    auteur info

    • Tom3

      Lid sinds: 25 jan 2015

      Laatste bezoek: 04 mrt 2025

    • Aanbevelingen

      Ontvangen: 2933

      Gegeven: 632

    •    Aantal posts: 11.418

    Ik wordt niet direct vrolijk van de koersgrafiek van Editas. Als je ziet hoe moeilijk de FDA en/of EMA kan doen (vergelijk maar een met Kiadis of Acacia) dan wacht ik liever nog een paar jaar. Het lullige is dat die trials tegen de 5 jaar in beslag nemen en net in die tijd zul je zien dat er betere technologie ontwikkeld is. Kunnen ze weer van voren aan beginnen. Dit is Arrowhead al 2 keer overkomen.
13. wist ik het maar 19 oktober 2018 22:28

    auteur info

    • wist ik het maar

      Lid sinds: 30 nov 2017

      Laatste bezoek: 04 mrt 2025

    • Aanbevelingen

      Ontvangen: 36

      Gegeven: 3

    •    Aantal posts: 273

    zeer vreemde handel aan het eind (na beurs €21.55) wat is er loos??
14. Tom3 20 oktober 2018 09:18

    auteur info

    • Tom3

      Lid sinds: 25 jan 2015

      Laatste bezoek: 04 mrt 2025

    • Aanbevelingen

      Ontvangen: 2933

      Gegeven: 632

    •    Aantal posts: 11.418

    quote:

    wist ik het maar schreef op 19 oktober 2018 22:28:

    zeer vreemde handel aan het eind (na beurs €21.55) wat is er loos??
    

    Ja, wist ik het maar. Moet iemand zijn geweest die de hele laat heeft leeg gekocht. Vreemd is evenwel dat na 16 uur lokale tijd, na de spike, de handel echt afgelopen was. Voorlopig reken ik me nog niet rijk. Vakgenoten als Alny, Dicerna en Arrowhead moesten in tegenstelling tot Proqr gisteren wel terug. Dicerna was zelfs 10% lager. Proqr is al een tijdje een witte raaf in RNA land. Vooral de neergang van Alny de laatste maanden trekt veel aandacht. Beleggers hebben dus wel vertrouwen in de data van De Boer cs.
15. Tom3 20 oktober 2018 11:40

    auteur info

    • Tom3

      Lid sinds: 25 jan 2015

      Laatste bezoek: 04 mrt 2025

    • Aanbevelingen

      Ontvangen: 2933

      Gegeven: 632

    •    Aantal posts: 11.418

    De nabeurshandel in ProQR gisteren gaat volgens bijgaand overzicht om slechts een paar 100 aandelen. Iemand moet derhalve een foutje gemaakt hebben:
    
    www.nasdaq.com/symbol/prqr/after-hours
    
    
16. [verwijderd] 20 oktober 2018 12:16

    auteur info

    • [verwijderd]

      Lid sinds: 01 jan 0001

      Laatste bezoek: 01 jan 0001

    • Aanbevelingen

      Ontvangen: 0

      Gegeven: 0

    •    Aantal posts: 0

    after hours is niet serieus te nemen...na de (nabeurs) data van CF schoot het aandeel met grote omzetten even naar de 10$ nabeurs/after hours...om vervolgens vakkundig teruggezet te worden tot uiteindelijk onder de 3$ (over langere periode erna).
    
    Ik gok daarbij dat een (te voorspellen) nieuwe benodigde financieringsronde door profs werd uitgebuit en een short(of afbouw van belang) konden opheffen dmv aandelen uit emissie terug te kopen. Zal misschien niet mogen...maar ja, er mag zo veel niet dat toch gebeurt.
    
    Ik ben van mening dat pre- of aftermarket aangewend kan worden om stemming te beinvloeden..en daarmee dus koop of verkoopgedrag.
17. Tom3 20 oktober 2018 13:27

    auteur info

    • Tom3

      Lid sinds: 25 jan 2015

      Laatste bezoek: 04 mrt 2025

    • Aanbevelingen

      Ontvangen: 2933

      Gegeven: 632

    •    Aantal posts: 11.418

    Hierbij de link naar het laatste kwartaalverslag van Aescap 2.0 (houder van een 5% belang in ProQR). Dit is naar mijn mening verplichte kost voor elke belegger in ProQR:
    
    www.aescap.com/quarterly-report-q3-2018/
    
    Tussen de regels door lees je dat er voor Q4 nog meer up-side is te verwachten en dat men zich grondig heeft verdiept in rna en dna biotechs. Het 5% belang in ProQR beloopt inmiddels zo'n 30% van het totale fondsvermogen. In oktober heeft men niet goed geboerd met haar belang in Galapagos, Kiadis en Zealand. Een verdere appreciatie van ProQR is dan ook meer dan voorheen het uithangbord van deze belegger. Verder heeft men Sangamo op een recent dieptepunt gekocht. Wellicht is dat een stille hint voor mensen hier die iets anders willen. Waarom Sangamo en geen Arrowhead vraag ik me dan af?
18. Lingus 21 oktober 2018 09:42

    auteur info

    • Lingus

      Lid sinds: 29 jul 2001

      Laatste bezoek: 04 mrt 2025

    • Aanbevelingen

      Ontvangen: 2790

      Gegeven: 2659

    •    Aantal posts: 2.733

    quote:

    Tom3 schreef op 19 oktober 2018 10:39:

    Ik wordt niet direct vrolijk van de koersgrafiek van Editas. Als je ziet hoe moeilijk de FDA en/of EMA kan doen (vergelijk maar een met Kiadis of Acacia) dan wacht ik liever nog een paar jaar. Het lullige is dat die trials tegen de 5 jaar in beslag nemen en net in die tijd zul je zien dat er betere technologie ontwikkeld is. Kunnen ze weer van voren aan beginnen. Dit is Arrowhead al 2 keer overkomen.
    

    De koers kan voorlopig alle kanten op, dat ben ik met je eens. Editas maakt nu ca 3% van mijn porto uit, ik heb het nu ruim anderhalf jaar. Een van de weinige aandelen echt voor op de plank. Crispr is een relatief nieuwe techniek met enorm potentieel en vanuit beleggersoogpunt flinke risico's. Ik hou vast aan de sterke kanten van de techniek.
    
    Simpel gesteld: als het goed en veilig wordt toegepast ben je met een eenmalige behandeling van een genetische aandoening af. En toegepast op kiembaancellen helpt het ook je nakomelingen van een genetische aandoening af.
    
    Daar gaan nog jaren van onderzoek en dus koersschommelingen overheen maar het resultaat zal spectaculair zijn. Stel je eens voor dat deze lijst: en.wikipedia.org/wiki/List_of_genetic... gewoon leeg raakt!
    
    Google ook eens op Broad Institute, bijvoorbeeld: en.wikipedia.org/wiki/Broad_Institute. Dan lees je dat Editas onderdeel uitmaakt van een heel sterk research netwerk.
    
    Ik wacht ook nog een paar jaar, maar liefst wel met Editas in porto. En een betere techniek... ik zie 'm niet zo snel komen. Crispr pakt de oorzaak aan en niet de symptomen. Beter dan dat wordt het voorlopig niet. Het enige risico in die hoek is dat een concurrerende (niet betere!) techniek wat van de monopoliewaarde af haalt. Hoe dan ook, het gaat boeiend worden.
    
19. Tom3 21 oktober 2018 22:19

    auteur info

    • Tom3

      Lid sinds: 25 jan 2015

      Laatste bezoek: 04 mrt 2025

    • Aanbevelingen

      Ontvangen: 2933

      Gegeven: 632

    •    Aantal posts: 11.418

    @Lingus, De eerste trial mbt Crispr-Cas is net gestart in Duitsland. De voltooiing van het fase 1/2a (?) onderzoek is gepland in 2022. Tot die tijd zit je dus met dood geld. Ik kijk in 2021 wel hoe de vlag er bij hangt. Dan heeft Proqr waarschijnlijk zijn eerste omzet gedraaid en heel veel andere trials opgestart.
    
    www.labnews.co.uk/news/wellcome-warni...
    
    
20. [verwijderd] 22 oktober 2018 15:24

    auteur info

    • [verwijderd]

      Lid sinds: 01 jan 0001

      Laatste bezoek: 01 jan 0001

    • Aanbevelingen

      Ontvangen: 0

      Gegeven: 0

    •    Aantal posts: 0

    quote:

    Lingus schreef op 15 oktober 2018 20:12:

    Neemt niet weg dat Tom3 waarschijnlijk gelijk heeft, Crispr heeft nog een lange weg te gaan. 10 jaar misschien. De RNA technieken zullen eerder beschikbaar zijn.
    

    Ik wil je niet ontmoedigen, maar 10 jaar is echt heel erg kort voor een dergelijke ontwikkeling, 25 is realistischer. Begrijp wel dat er HEEEEEL erg moeilijk gedaan gaat worden door de authoriteiten als FDA en EMA. Bij AMT deden ze al moeilijk, dit is pas echt 'sleutelen' aan het genoom en dat kan ook tot grote problemen leiden en dus een zeer kritische toets. Daarbij komt dat er een groep in de samenleving is die dit soort therapien in principe afwijst. Kortom nog heel wat hobbels te nemen en veel testen. Dat gaat echt wel wat langer dan 10 jaar duren is mijn ervaring. Maar wel een prachtige ontwikkeling als het allemaal goed gaat, want dan zijn er een aantal problemen de wereld uit :)
21. Lingus 22 oktober 2018 21:31

    auteur info

    • Lingus

      Lid sinds: 29 jul 2001

      Laatste bezoek: 04 mrt 2025

    • Aanbevelingen

      Ontvangen: 2790

      Gegeven: 2659

    •    Aantal posts: 2.733

    Tom3 & Frenky, bedankt voor jullie inhoudelijke argumenten, het dwingt me tot dieper inlezen en kennis vergaren, altijd goed, altijd interessant. De Crispr technieken zullen extra zekerheden en analyses moeten inbouwen om tot een behandeling te komen, dat wordt meer en meer zeker. Desondanks, dit is wel dé techniek om de duizenden genetische aandoeningen, vele verwoestend of dodelijk, definitief te behandelen. Het gaat om kinderen die doof worden, blind worden, voortdurend pijn lijden, geestelijk achteruit gaan, dood gaan. Niet om op het gevoel te spelen, maar er is geen sterkere drijfveer voor mensen in de gezondheidszorg en in de wetenschap dan om kinderen te behoeden voor grote ellende. Natuurlijk zullen EMA en FDA objectief, kritisch en zakelijk blijven, gelukkig ook maar, niemand wil een nieuwe softanon. Tien jaar is misschien te kort gedacht, maar het verwerven en aanwenden van kennis gaat sneller en sneller en de motivatie altijd brandend, gelet op het voorgaande.
    
    Galapagos heb ik meer dan 10 jaar geleden gekocht voor €8,41 en op de plank gelegd omdat ik potentie zag in hun aanpak, niet wetende waar het me zou brengen en op welke termijn. Zo zie ik dat ook met Editas: veel potentie, een vermoeden van een gouden toekomst, maar wel een pad door terra incognita en geen idee van de obstakels en doorlooptijd. Met 3% van porto en gemiddelde aankoopkoers van iets minder dan $21 loop ik een aanvaardbaar risico, vind ik zelf. Ik zou het geen dood geld noemen, maar kapitaal in winterslaap. :)
    
    Intussen gaat ProQR lekker in de USA. Is er nieuws? Blij dat ik uiteindelijk toch wat gekocht heb (op $17,50).