CriticalThinker schreef op 22 december 2021 21:41:
Dit is toch weer eens mooi nieuws voor Pharming. Eindelijk. Dank J&J voor het posten van dit artikel, meer dan interessant! Uw idee dat Pharming eventueel de standaard kan/gaat worden is zeker niet uit de lucht gegrepen. Ik ben zo vrij geweest om dit zeer goed nieuws even samen te vatten
Even ter attentie. De waarde P = … gaat over het verschil tussen de afhankelijke variabelen. Normaliter wordt alles onder de 0.05 gezien als statistisch significant. Dit betekent dan dat de onafhankelijke variabelen het verschil heeft gemaakt. In dit artikel gaat het over het wel of niet toedienen van rhC1INH bij niertransplantatie 20 uur nadat de donor-aap hersendood is gemaakt. De aap krijgt in die 20 uur nog wel IC verpleging. Dit om acuut nier falen (AKI) te simuleren. In dit onderzoek zit een behoorlijke tijd (CIT) nadat de donor is overleden en de nier in de ontvanger is geplaatst (44-48 uur). Vanzelfsprekend is een langere CIT nadelig. Na hersendood is de gemiddelde CIT in de Nederlandse praktijk iets meer als 16 uur..
DGF (delayed graft function) incidence was significantly reduced among rhC1INH-treated animals (12.5%, 1 of 8) compared with vehicle-treated animals (80.0%, 4 of 5)
CP (classical) and MBL (mannose-binding lectin) pathway activities were both significantly higher in vehicle animals at T60 when compared with rhC1INH-treated animals who remained near or below baseline levels (Figure 3B, P= 0.036; Figure 3C, P = 0.022). Although AP (alternative pathway) activity trended higher at T60 for both groups, no significant differences were observed between groups or time points
Plasma sC5b-9 increased 2.39-fold in the vehicle-treated group at T60 and 2.28-fold on day 4, significantly higher than the rhC1INH-treated group (Figure 3F; P < 0.001 and P = 0.001). Immunofluorescent staining of biopsies at 1 wk posttransplant revealed significantly less deposition of C3b/C5b-9 in rhC1INH-treated animals (Figure 3F and G; P = 0.048).
Plasma cytokines were quantified at baseline, T60, and day 4 (Figure 4A–E). RhC1INH-treated animals presented significantly less IL-6, IL-8, TNFa, and IL-18 than vehicle-treated animals at T60 (P = 0.030,P = 0.030, P = 0.005, and P = 0.030, respectively) and significantly less MCP-1 and IL-18 on day 4 (P = 0.030 and P = 0.011, respectively).
We cannot here confirm the role of C5a in AKI-mediated DGF. Instead, our model presents a significant increase in circulating sC5b-9 and local C3b/C5b-9 deposition in vehicle-treated recipients ameliorated by rhC1INH-treatment… By blocking complement activity upstream, we are able to abrogate direct complement-mediated AKI, which is otherwise sufficient to culminate in DGF.
In 2 recent clinical trials by Schröppel et al, eculizumab, a C5-inhibitor that primarily inhibits the AP, 80 was evaluated for the prevention of IRI but failed to prevent DGF.
Use of rhC1INH to block complement activity upstream of C3 without impacting AP activity may prove beneficial to protect immunosuppressed recipients against pathogens in the posttransplant period. In our study, rhC1INH recipient treatment blocked peritransplant increases in CP and MBL activity. Sustained AP activity did not prevent reduction of sC5b-9 or local C3b/C5b-9 deposition, nor hamper prevention of DGF.
Recipient treatment with rhC1INH reduced direct complement-mediated injury as well as systemic inflammation through reduced levels of key cytokines and chemokines. Preclinical studies are underway in our laboratory to investigate the potential synergistic effects of dual treatment of donors and recipients with rhC1INH.Uit bovenstaande blijkt dat rhC1INH een meer dan interessante kandidaat is om het aantal mislukte niertransplantaties aanzienlijk te doen verminderen. Het lijkt dan dus ook dat het complement systeem debet is aan DGF, en de CP en MBL routes om specifiek te zijn. Tevens lijkt het er op dat rhC1INH ook kan worden ingezet bij AKI. Dit model toont helaas alleen aan dat het omlaag brengen van C3b en C5b-9 van belang is om DGF te significant te verminderen niet of C5a de oorzaak is van AKI. Dit is wetenschappelijke voorzichtigheid. De opnieuw opgestarte AKI onderzoeken zullen uitsluitsel geven (al heeft het er alle schijn van
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24161039/).Wellicht herinneren sommige mijn post over Pharming, COVID-19, en het complement systeem? C5b-9 is het MAC (membrane attack complex) wat 99.99% zeker de oorzaak is van de long problematiek en de daaropvolgende hypoxie, en is het ergste geval de dood. Laat nu net ook nier problematiek veel voorkomend is bij COVID-19 patiënten (https://www.nature.com/articles/s41581-021-00452-0) waar dus ook over complement systeem activatie wordt gesproken. Het middel van Pharming lijkt in ieder geval in dit model te werken,..
Er wordt ook gesproken dat rhC1INH een aantal cytokines omlaag brengt. Ook in COVID-19 zijn deze van belang, er wordt niet voor niet gesproken over het ‘woeden van een cytokine-storm’. Deze worden aangemaakt na de ontsteking (dus wanneer er al problemen zijn in de longen, nieren, vasculair systeem, …)
Al met al, de rhC1INH van Pharming krijgt steeds meer wetenschappelijke erkenning, ze zijn nu al bezig met preklinische studies als gevolg van dit onderzoek. Nu nog alleen de erkenning van de markt ;)